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Figlio di Pierfrancesco de’ Medici e di Laudomia Acciaiuoli, Lorenzo nacque a Firenze il 4 agosto 1463. Era il terzo Lorenzo della stirpe medicea, nipote di Lorenzo il Vecchio e biscugino di Lorenzo il Magnifico.
Nel 1482 sposò Semiramide Appiani, figlia di Jacopo III signore di Piombino, matrimonio promosso e favorito dal Magnifico.
Il "Popolano" aveva anch'egli bisogno di liquidità per debiti contratti con il fisco, e a causa dei quali il 1º ottobre 1484 fu eliminato dalle liste di eleggibile per il Consiglio dei Duecento. La crisi venne ricomposta solo tramite l'intervento della magistratura a arbitrato, che si risolse senza accontentare nessuna delle due parti infatti i fratelli non ebbero indietro il denaro, ma la villa di Cafaggiolo e altre proprietà nel Mugello (1485).
L’ostilità nei confronti del ramo dei cugini sembrò, almeno apparentemente, ricomporsi dopo questo contrasto ma si riaccese dopo la morte del Magnifico (1492) quando Lorenzo si schierò contro il figlio di questo, Piero il Fatuo, arrivando ad assumere una posizione di tutto rilievo nell’ambito dell’oligarchia antimedicea, propensa a cercare la collaborazione del re di Francia, Carlo VIII, per rovesciare il governo di Piero.
Nel maggio del 1494, proprio per questo motivo, fu condannato all’esilio insieme al fratello. Ma già nel novembre, dopo l’insurrezione popolare capeggiata da fra’ Girolamo Savonarola e la cacciata di Piero il Fatuo e dei suoi figli (1494), Lorenzo e Giovanni di Pierfrancesco tornarono a Firenze e assunsero l’appellativo di Popolani in segno di fedeltà alla neonata repubblica fiorentina. Lorenzo entrò così tra i venti "Accoppiatori" che avevano l'incarico di riformare il sistema amministrativo e la sua figura assunse un tale risalto che da molti venne considerato come l'erede del primato culturale del Magnifico; si dedicò con impegno alle lettere, protesse artisti, come Botticelli e Michelangelo, e uomini di cultura, fra cui Alessandro Braccesi e Bartolomeo Scala che gli dedicarono le loro opere. Intanto il clima della città si andava animando degli estremismi di Savonarola, che divenne il governatore di fatto della città, mettendo in una luce sempre peggiore gli esponenti principali delle maggiori famiglie aristocratiche della città: per questo Lorenzo viaggiò spesso, soprattutto nelle Fiandre e soggiornò per lunghi periodi alla villa del Trebbio.
Tornato a Firenze, dopo la morte del fratello Giovanni (avvenuta nel 1498), fu inviato come ambasciatore presso il nuovo re di Francia Luigi XII per render conto della riconquista di Bibbiena, occupata da truppe favorevoli a Piero il Fatuo e a Giuliano de’ Medici. Negli anni successivi, dopo la morte di Savonarola (1498), si discusse in città se affidare a lui il comando della repubblica come era stato nei tempi gloriosi del Magnifico, ma queste discussioni furono interrotte nel 1501, quando sulla figura di Lorenzo fu gettata l'ombra del sospetto di favorire Valentino per una eventuale conquista della città. Non subì però condanne e morì pochi anni dopo a Firenze nel 1503.
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