Figlio primogenito di Lorenzo il Magnifico e Clarice Orsini, Piero nacque il 5 febbraio 1471

e condivise con i fratelli una educazione raffinata e una formazione particolarmente ricercata

 come il padre prima di lui aveva ottenuto dalle cure attente del nonno Cosimo il Vecchio.

La sua gioventù fu perciò il periodo più tranquillo e spensierato di Piero

che visse all'ombra della magnificenza del padre Lorenzo.

Il 22 maggio 1488 sposò Alfonsina Orsini, dalla quale avrebbe avuto due figli: Lorenzo (poi duca di Urbino) e Clarice.

Alla morte del Magnifico (1492), Piero ne ereditò il primato politico sociale e culturale, senza però esserne altrettanto all’altezza. In un momento storico molto difficile il fragile equilibrio pacifico tra gli stati italiani, faticosamente costruito da suo padre, crollò con la decisione del re Carlo VIII di Francia di attraversare le Alpi con un esercito per prendere il Regno di Napoli sul quale vantava diritti ereditari.

All'invasione della Toscana egli tentò di creare una resistenza, ma da Firenze non ricevette aiuti, per l'influenza di Girolamo Savonarola, contrario alla famiglia Medici e signore di fatto per gran parte della popolazione che non voleva iniziare una guerra forse persa in partenza.

Piero fu costretto alla resa davanti all'esercito di Carlo VIII, ormai vicino a Firenze, una resa incondizionata, alla quale Piero non pose nessuna condizione e accettò tutto quello che Carlo chiedeva ottenendo il libero passaggio in terra di Toscana.

Questa mancanza di coraggio e di decisione fu letta dai fiorentini come una mancanza di capacità di governo e costrinsero il ramo principale della famiglia Medici all'esilio, mentre il ramo secondario, schieratosi con i rivoltosi, prendeva il nome di Popolano per distinguersi dagli odiati parenti (Lorenzo il Popolano e suo fratello Giovanni avrebbero forse voluto con questo gesto accattivarsi i cittadini e farsi magari eleggere a loro volta signori della città).

Il Medici in esilio andò a Bologna e poi a Venezia, cercando ripetutamente di tornare a Firenze e di rovesciarne il governo: nel 1496 assegnò il comando di un esercito a Virginio Orsini; l’anno dopo si affidò al condottiero Bartolomeo d’Alviano; chiese quindi aiuto a Venezia, con il quale attaccò il domini toscani nel 1498 e nel 1502. Ma ogni tentativo risultò vano.

Raggiunse quindi l’esercito francese, accettando la protezione del nuovo re Luigi XII, e lo seguì nella conquista del Regno di Napoli.

Nel 1503 nella campagna contro gli spagnoli Piero trovò la morte: la barca carica di armi e cannoni, con cui attraversava il fiume Garigliano, si rovesciò e il Medici annegò. Fu sepolto nell’abbazia di Montecassino. Alcuni anni dopo il cardinale Giulio, poi papa Clemente VII, si preoccupò di onorare la sepoltura con un monumento funebre commissionato a Francesco da Sangallo.